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益生菌的迷思∼兼论益生菌给与途径的探讨与分享

益生菌的迷思∼兼论益生菌给与途径的探讨与分享


作者/1宏恩综合医院胃肠肝胆科 2麻醉科 谭健民1 陈台森2柯雅钦2张婉芬2 文章出处/本文摘录自《台北市医师公会会刊》第63卷第5期


前言


基本上,肠道菌群在人类健康上的效益已受到为数不少的临床医师的关注,由众多的临床研究文献报导也已証明肠道菌群对于维护人体健康有着深远的影响。2001年联合国粮农组织及世界卫生组织特别将「益生菌」定义为:『所谓「益生菌」是指在一定适量菌株之下,能够对人体产生有益健康效应的「活生生的微生物」而谓之』。换言之,益生菌不仅是一种活生生的微生物,但必需要在拥有一定足够适量的菌数之下,才会对人体肠道健康产生健康效应的1。


理论上,正常人类肠道有三大类肠道菌群,其中包括有益菌(即益生菌)、有害菌(即病原菌)以及伺机性病原菌(即条件性致病原菌)。在临床实务经验上,某些特定益生菌菌株已被証实对人类生理功能拥有某些程度健康的益处,而一旦肠道菌群发生生态失调(dysbiosis)时,也唯有益生菌的摄取,才能扮演好矫正肠道菌群生态失调的重要角色。


事实上,不只好菌与坏菌都会为了自身能够在肠道中生存而互相竞争,亦即好菌不仅只是为了要抑制坏菌附着在肠管黏膜上,而不同好菌之间也会为了生存而互相排斥;换言之,在益生菌的摄取上不是摄取越多菌株属种,才会对宿主健康影响更有所禆益的。此外,益生菌本身还具有某些不可或缺的代谢功能,如作为必需营养素及维他命的来源、帮助从食物中萃取能量与营养如短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs) 以及氨基酸2。


益生菌、病原菌与伺机性菌的互动关係


平时一般伺机性菌对人体宿主健康是无害的菌种,但一旦个体本身出现严重营养不良、或免疫抵抗力降低,甚至体内肠道菌群生态环境出现失衡现象时,这些伺机性菌就会因而转换成为有害的病原菌,并进一步危及宿主的健康。


根据细菌生理学的研究,大约有100万亿(100 trillions)细菌生活在人类的身体内部尤其是肠道内,而益生菌中的乳酸桿菌属及双歧桿菌属就佔据了人类肠道菌群的90%之间,而其他病原菌如沙门氏桿菌、葡萄球菌、病原性大肠桿菌以及肠球菌等的总比率则不到10%。理论上,健康人的肠道不同菌群是按着一定比例存在的,也由于如此才能维持菌群固有的动态平衡。换言之,肠道内益生菌菌株数必需要佔有绝对大多数的优势,才能使有害菌处于被压制的状态。因此,为了让身体能处于最佳的健康状态,则肠道菌群中的好菌与坏菌的黄金比率,应为好菌佔有85%,而坏菌则仅佔15%(或约6:1),而唯有在此比例之下,益生菌才能有足够数量来抵制病原菌,而进一步保护人类肠道健康。此外,由于益生菌必需要全数黏附着在大肠黏膜表面上,才能够发挥其特有的生理功能,不仅能与病原菌相互竞争肠内的养分,并抑制病原菌在大肠黏膜上着床接受体的黏附力;此外,益生菌本身亦会产生抗菌素(bacteriocin)来杀灭病原菌,甚至益生菌可刺激黏膜上一系列细胞因子的下调影响,来达到激发局部黏膜的免疫功能作用,以至于增强及促进宿主固有的免疫力功效3。


近些年来,由于DNA 测序技术(DNA sequencing techniques) 的介入发展,如最被常用的肠道菌群16S rRNA 的测序(Sequencing of 16S rRNA) 试验,也明确的显现出肠道菌群本身的複杂性及多样性功能。由此得知,肠道菌群组成的变异所导致肠道菌群的失调,不仅与某些常见胃肠疾病有关,而肠道菌群生态失调在多种胃肠道外器官的致病机制中更扮演着极为重要的角色,如今最常被涉及到的议题包括有肠-肝轴、肠-脑轴、肠-肾轴、肠-皮肤轴甚至肠-代谢轴等的致病机制有所关联。


益生菌的基本特徵


一、益生菌必须是完全明确的被鑒定其安全性以及可以分门别类的菌株,并与人类胃肠道菌群存有同源性的属种。二、益生菌必须是安全而可食用,不具致病性及无毒性,其亦是无致病性或携带耐药基因者,以及不被肠黏膜液所分解,或不会与胆汁酸发生接合反应的。三、能够安然顺利黏附在肠道上皮细胞上,并能够在大肠(盲肠)及小肠(廻肠)内腔内定居、繁殖、生长与发育。四、益生菌必须被证明对人类健康有所禆益的;比方说,能产生抗菌性的活性物质以及有对抗病原菌的能力,最重要的是该益生菌已通过动物研究试验,能与宿主保持良好的互动、互利及互惠关係。五、能够利用宿主营养,而得以生存下来。六、在製作加工、储存以及运输过程中,益生菌不仅能保持其良好的活力,也能维持所需的生理稳定性。七、益生菌本身有抗炎反应、抗癌诱变以及对宿主免疫系统有刺激及调节的功能4。


益生菌作用的可能机制


目前来说,益生菌本身真正的作用机制尚未十分清楚,其可能的作用机制包括有:一、经由刺激免疫球蛋白A(IgA)的产生、促进抗炎细胞因子及其下调以及诱导调节性T细胞的作用,来促进宿主固有免疫反应的发育与进展;二、经由移动某些产气及胆盐分解菌株的位置,来抑制病原菌黏附在大肠黏膜上的细菌群落组成;四、强化大肠上皮细胞固有的屏障功能,而肠道管壁本身固有的完整性是由潘氏细胞(Paneth cell)的分泌型上皮细胞,其主要是分泌高浓度的防御素(defensins)以及产生某些有抗微生物与抗生素功效的胜肽(peptides)。五、诱导大肠上皮细胞μ-opioid与大麻素接受器(cannabinoid receptors)的作用功能,并经由降低内脏感觉过敏反应,来促进脊髓传入神经交流以及应激反应;六、促进宿主代谢作用的热量回收,即产生短链脂肪酸如lactate(乳酸盐)、acetate(乙酸盐)、propionate(丙酸盐)及butyrate(丁酸盐) ,并产生精氨酸(arginine)与谷氨酰胺(glutamine)、合成维他命K与叶酸、参与药物代谢如磺胺药(sulfasalazine)来激活氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid) 、促进胆汁酸的分解作用以及缩短食物在胃肠道的停留时间(transit time)。


总而言之,益生菌本身的主要作用机制包括巩固及维护肠壁上皮固有屏障功能,以增加益生菌对肠黏膜的黏附性以及抑制病原菌肠黏膜黏附的作用,同时亦会产生抗微生物物质,以阻碍并排除病原菌的生存,同时牵动并操纵基因与启动基因的调控,经由操纵与启动基因调控,来调节免疫系统的运作,可以促进宿主体内免疫调节作用的平衡功能,而由此达到预防细胞凋亡的最终目的。


外源性益生菌製剂知多少


在服用益生菌之前,应该对其所选择的益生菌,必需要考量的几个常被大家所忽略的指标,其中包括益生菌菌株的选择(益生菌菌株的种类及数量) 、添加物(或赋形剂)的成份内容以及益生菌在製造过程中的残余率(存活率)。基本上,肠道菌群菌数目是数以亿万计的,而益生菌在口服之前,或许其中益生菌本身的存活率已经很低了,因此口服有效益生菌的活菌率可能仅在5-20%之间不等5。


由于在实际益生菌的培育过程、包装过程、上架期限、运输过程,或是遭遇到生存环境中某些无法抗拒的逆境,使得益生菌在量与质的考量之下(益生菌与病原菌两者有效的黄金比例为6:1),不仅无法使得益生菌能够顺利安然黏附在大肠黏膜上,更甭谈益生菌可以驾驭及抑制伺机性菌甚至病源菌的生存6。


基本上,个体所摄取益生菌的存活菌数量太小,则对健康益处并无法起得上作用的。目前在坊间所贩售含有益生菌的商品中,绝大部份被卫生单位归类于食品类来贩售,但商品内容的添加物更是琳琅满目不胜枚举的。食品益生菌不会就以其中的益生菌含量来做一个确认说明,因为卫生食品主管单就食品益生菌而言,也就仅止于设定其为健康食品来贩售,因此不需要就其中益生菌数量做一个确认的要求说明,更何况製造商也不能过度强调其所含的益生菌能提供某些特殊疾病的疗效7。


基本上,在细菌生理学研究探讨中,指出益生菌在pH 1.5-3.0的胃酸环境中,其存活期不到三小时,而在pH 1.0的胃酸环境中逗留不到一个小时即会完全被歼灭。再者,益生菌在浓度1.5%的胆汁中,其存活时间亦不到三小时。事实上,益生菌在经由口服途径进入胃肠道后,亦只仅有20-40%的益生菌能够安然移植到大肠黏膜上,而得以成功定植在大肠黏膜上的或然率也只仅于5-10%之间不等。


一般人都是以口服的方式来摄取益生菌的,而一旦益生菌进入胃肠道时,其首先必然会先接触胃脏所分泌的低pH酸硷度(强酸)的胃酸以及总胆管所分泌出来的胆汁酸以及胰脏所分泌的胰液,而经过十二指肠后又可能会再遭遇到小肠液(弱硷性pH7.6-8.0,小肠液每日分泌量在1-3公升不等)的冲击与破坏,这些也是影响益生菌生长与繁殖稳定的众多因素8,9。


此外,虽然益生菌是行简单的无性分裂生殖,其本身繁殖能力很强,但一旦益生菌能够顺利进入迴肠及盲肠后,其所面临的又是如何能长期存活及逗留在肠管内相关适宜的「养菌」环境,此时就要考虑宿主肠管内氧气浓度、溼度、温度、养份甚至酸硷值等客观条件,也唯有如此益生菌才能生生不息的存活在宿主肠道内。


基本上,获得临床效果所需的益生菌的菌株浓度通常在小肠中为106菌落形成单位/毫升(CFU/ml),在大肠中则为108 菌落形成单位/公克(CFU/g)。近些年来,生物科技产业製作中,已发展出微囊化方法(process of microencapsulation)用于提升以益生菌做为发酵食品与饮料中益生菌的存活率,但可惜的是口服益生菌毕竟还是要先面对它的天敌如胃酸与胆汁酸的攻击。某些益生菌产品中有加添抗氧化剂,其可用于对抗因氧气过多,而伤害益生菌生存的机会。此外,亦有些製造业者以喷雾乾燥或冻晶乾燥(live freeze-dried),再加上轻度热处理,无非是为了降低益生菌的受损率,并由此增加益生菌在储存过程中的存活率10,11。


摄取外源性益生菌的时机


目前而言,在临床上有两种摄取益生菌的方式,一是单纯的经由口服途径吞食摄取;二是经由在胃或大肠纤维内视镜检查途径中,来顺势给与胃肠内益生菌灌注。


大多数民众都会有一致性的问题:「口服益生菌在什幺时机服用比较适宜?」。基本上,由实证医学的研究指出,不论益生菌本身製剂方式如何严谨并宣称其较为抗酸或耐酸者,但其到达大肠盲肠的成功率仅在10-20%之间,而能达成着床黏附着在肠壁管黏膜上的或然率也仅不到5%。理论上,益生菌最好不要在「饭前或睡前空腹服用」(空腹时胃酸pH在0.8-2.0),最佳服用的时机则为「随餐服用」(把益生菌当做一种餐间佳肴)、「餐中服用」(吃饭进行中服用)或是「饭后立即服用」(此时胃酸pH在4-6之间),因为此时此刻口服益生菌受到胃酸的伤害最少。反之,胃肠内灌注益生菌则可在定点定处,全数将益生菌安然移植到小肠/空肠与迴肠/盲肠的主要繁殖生长地方。因此,唯有胃肠内灌注益生菌的给与途径方式,才能在一时间摄取人体所需要的足量益生菌。


胃肠内灌注治疗的理论基础


近年来,有些胃肠科专科医师经由在大肠纤维内视镜检查过程中,将健康者的粪水直接灌注入结肠近端如盲肠或升结肠处,使得粪水中生存的肠道菌株能安然稳定的移植在大肠黏膜上,而谓之粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治疗,其最常被利用于困难梭状芽孢桿菌(Clostridium difficile)感染个案的治疗12。


此外,在临床实务经验上可以经由身体人工造口处或鼻胃空肠管来灌食或灌注药物,其中包括有鼻胃管餵食(nasogastric feeding tube)、鼻空肠管餵食(nasojejunal feeding tube)、胃造口餵食(gastrostomy feeding)、胃管餵食(gastric feeding tube)、胃空肠管餵食 (gastrojejunal feeding tube)、空肠管餵食(jejunal feeding tube) 。根据以上实务医学的作业经验,此时此刻「大肠内灌注益生菌」的理论基础俨然而生。


胃肠内顺势灌注益生菌的适应症


在临床上,所谓「顺势」是指医师在实施胃肠内视镜检查的过程中,端视当时胃肠内腔的实际情况,以及受检者原有的胃肠道疾病,来决定适时在十二指肠、空肠以及大肠盲肠内给与益生菌灌注的步骤。在过去五年多的临床实务经验中,「宏恩综合医院无痛麻醉胃肠内视镜早期胃肠癌瘤筛检团队」已克服一些技术上的问题,并秉持实证医学的临床实验佐证,建置出一个完整操作「胃肠内灌注益生菌」辅助治疗技术与步骤的标準作业流程,并成为国内首度将医药级益生菌顺势灌注进入胃肠道的医疗团队。


在过去五年多以来,我们团队总共收集了约1,213个相关胃肠道疾病的个案,这些临床情况的适应症包括有:1.顽固性肠躁症(尤其是以腹泻、腹呜、严重放屁为其主诉者);2.一天中有三次或以上扰人的自觉性响屁出现者;3.旅游者腹泻症的具体预防腹泻者;4.腹腔手术开刀后衍生肠沾黏,并伴随着部份假性肠阻塞病症者(由于肠道蠕动不良,常是导致病原菌在肠阻塞前端过度滋长的病症);5.胃幽门螺旋桿菌感染者在接受特定强效抗生素根除治疗后衍生腹泻,而需要补充特定益生菌者;6.抗药性胃幽门螺旋桿菌感染者;7.结肠息肉或癌瘤在切除术后,益生菌灌注可以改善原有大肠内肠道菌群平衡的失调;8.严重度脂肪肝伴随肝功能异常者;9.每天需要服用益生菌后,才能改善其所困扰的胃肠道症状者;10.顽固性胃食道逆流症候群罹患者;11.某些无法以口服途径摄取益生菌者;12.高度怀疑存有小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群者;13.以益生菌做为肥胖者体重的管理者;14.此外,为了其他因素而欲接受大肠内益生菌灌注的辅助治疗的其他疾病人口群,则必先在专科医师详细的评估之下,才来决定其胃肠内灌注益生菌的需要性及其可行性;15.五十岁以后,希望自身大肠腔内能再拥有一个全新健康稳定的「微生物生态环境」者13-16。


一种新兴『胃肠内灌注益生菌』的临床辅助治疗经验分享17-19


由实证医学的研究与探讨,显示在以益生菌灌注做为临床诊治的实际效益上,胃肠内灌注益生菌的效应,显然优胜于口服益生菌途径的效果。由近些年来的众多临床实验证实,益生菌在胃肠道疾病的临床诊治上,所扮演的角色已受到大多数临床医师的认同及其实践,而胃肠内灌注益生菌的给与途径才是首选方式。


基本上,本团队首先採取经由大肠纤维内视镜检查途径中,将益生菌直接灌注入大肠管腔内后,其中使得存在于悬浮液中含有益生菌的微粒,会立即黏附在大肠黏膜上。因为益生菌经由口服方式途径给与,难免会遭受到胃脏内强酸以及小肠内胆汁盐及胰液的破坏,以致使其无法达成全数移植到大肠黏膜上的目的。


此外,由临床实况图片亦可知悬浮液的上清液在被吸走后,其中含有益生菌的微粒仍然固定置留在原位,由此亦显示益生菌能安然定植在大肠上表皮层的佐証。


理论上,益生菌只有经由胃肠内灌注益生菌的给与途径,才达到「足够数量」来抗衡病原菌,亦即胃肠内益生菌灌注可以提升肠道内肠道菌群中益生菌的适当比例,并能在一时间使得益生菌/病原菌达到固有85:15(6:1)的压倒性黄金比例。况且,由口服途径益生菌服用剂量,更不可能跟灌注益生菌相提并论,灌注量/口服量之比可在30-60:1不等,但也因人因病况不同而异(图1-5)


益生菌的迷思∼兼论益生菌给与途径的探讨与分享


胃内视镜灌注益生与大肠内视镜灌注益生菌成效的比较


在本院过去所有曾经接受过胃肠灌注益生菌的1,213个个案中,进行一项前瞻性的世代研究(cohort study)临床研究观察。将其中资料完整的869个个案分为不同途径来进行胃肠内灌注益生菌的三组。A组(122人)同时先后进行胃镜十二指肠/空肠内与大肠镜盲肠内灌注益生菌组。B组(355人)单独进行胃镜十二指肠/空肠内灌注益生菌组。C组(392人)单独进行大肠镜盲肠/升结肠内灌注益生菌组。并以治疗者在接受灌注益生菌前后的主观与客观症状与表徵,来做为分析比较其胃肠内灌注益生菌的效益。


结果:一、三组个案在接受胃肠灌注益生菌后,都没有发现有任何不良反应。二、在这三组中,B组胃镜灌注益生菌者的经济成效较高于A组及C组(症状缓解率80-90%)。结论:胃镜内灌注益生菌并不亚于甚或更优于大肠内视镜灌注益生菌的经济效益(初报)。讨论与分析:本团队在近三年以来,开始经由胃十二指肠纤维内视镜检查途径中,伸入空肠(十二指肠下端的小肠部分)腔内,进行灌注益生菌的临床实务操作,并藉由小肠本身可较为快速的分节收缩及肠蠕动,再加上在灌注益生菌的步骤中,会更刺激小肠快速分泌大量pH偏硷性(pH6-7.8)的小肠液(1-3公升/天),使得被灌注入的益生菌约在30-180分钟(平均1-2小时)之内,可以快速轻易的到达迴肠末端20;但由于迴肠在与大肠盲肠交界处还有一道门阀即迴盲瓣(ileocecal valve),其主要功能是阻止小肠内容物过快地流入大肠内,而含有益生菌微粒的悬浮液在此廻肠与盲肠交界处也会被暂时缓慢下来,逗留些时候才再缓缓流出迴盲瓣出口并逐步流入盲肠内,而可安然到达其主要的繁殖场所的盲肠与升结肠黏膜上,而一旦益生菌流入盲肠内,其中所存留的粪便中不能被小肠液所消化的食物残渣(粗纤维),也顺势被益生菌当做其食物来源,使得益生菌在肠道中顺利进行分裂繁殖、生长、发育的主要任务(表1)。


基本上,大肠内视镜检查较胃内视镜检查有较高的风险及併发症,因此在医师评估后,某些个体可以不一定需要经由大肠纤维内视镜检查途径,来达到胃肠道内灌注益生菌介入性的给与。此外,在接受大肠纤维内视镜检查之前,接受益生菌灌注者都必须要先接受起码两天的低渣饮食,以及清肠剂的服用等複杂的术前準备工作,而这些都是受检者都很不乐于接受的必要过程。因此,在近三年以来,团队在进行直接经由胃、十二指肠纤维内视镜检查的途径中,直接由胃内视镜方式在小肠空肠内腔来灌注益生菌,不仅可由此绕道胃、十二指肠,使得益生菌完全不受胃酸及胆汁酸的侵袭与破坏,并可将益生菌顺势全数灌注入空肠内,如此一来更使得被检查者乐于接受。


因此,由临床实务经验中亦可得知以胃内镜操作来灌注益生菌进入空肠腔内,其成效并不亚于大肠镜灌注益生菌的实际意义。换言之,胃镜内灌注益生菌更是一项快速、简易、方便、安全、省时、省事、省力更省钱,风险性较低的首选益生菌胃肠道灌注的新兴方法(表1)。


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结语与未来展望


肠道菌群是多样化的,不同益生菌菌株的特异性及其生理功能也不一样,单一益生菌的摄取是不足以扮演好益生菌应有的角色,不同属种的益生菌则有相辅相成的成效,过多的益生菌则会互相竞争及互相排斥,如何才称之为「适度足量」益生菌的口服摄取量或胃肠内益生菌灌注量?在初期口服益生菌摄取是否亦需要先给与足够剂量的负荷剂量(loading dose) ,才能尽快达到或持续体内益生菌应有的治疗效果浓度?胃肠内灌注益生菌何时需要再次追加?如何「养菌」?益生元(probiotics)的重要性?,以上种种都是临床医师所急欲了解的问题。由临床实证医学实务经验探讨,显示外源性医疗用的益生菌可以经由胃肠内益生菌的灌注,可使『适当足够』的益生菌,在迴避胃酸、胆汁酸及胰液,而绕道胃十二指肠而达到空肠的上端,以及含有益生菌颗粒可黏附在大肠黏膜上。


在不久的将来,期盼经由生物科技的进步,能够在体外环境培养出对肠道更有特异性的益生菌菌株,使得益生菌更能展现出其对人类健康固有的益处,并进一步由此解开益生菌的神祕面纱。 


参考文献


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